黑帮大佬和我的365独自生活在运河边农村的老太太周瑾（葛兆美 饰）突然被确诊脑瘤，漂在外地的子女不得不回乡照顾。大女儿苏念真（刘丹 饰）在上海经营留学咨询机构，正在经历第二次离婚，她坚持要给母亲最好的治疗；小儿子苏念清（吴洲凯 饰）是个四处漂泊的导游，他支持母亲放下，接受无常。在死亡面前，周瑾寻找着精神的归宿 ，苏念真和苏念清在不断发现母亲秘密的同时，正与故乡失去最后的连接。